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意外發現:炎癥是癡呆的基礎,氫氣抗炎癥有優勢

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發布時間:2018-08-15 07:01:17
明明知道炎癥是老年性癡呆非常重要的基礎,但目前并沒有好的治療藥物可以使用。雖然有許多科學家和醫藥公司正在朝這個方向努力,但到最后成功仍然有非常大的距離。在目前沒有任何藥物可以使用的情況下,選擇能產生作用并沒有風險的手段,是許多患者無奈的選擇。氫氣作為一種新的醫學氣體,越來越多研究證明對炎癥和氧化損傷具有很好的對抗效果。最新研究發現,飲用氫水能預防高危人群發生老年性癡呆。重要的是,這種新醫學氣體對人體沒有任何毒性,嘗試氫氣治療就幾乎成為一種必然選擇。

一次意想不到的研究結果,讓科學家發現了癡呆和炎癥的關聯

德國波恩神經退行性疾病研究中心神經科學家邁克爾黑內卡知道,雖然自己有一個激進的想法,但沒有足夠令人信服的研究證據。2010年很少同行接受他這個觀念,他認為大腦免疫系統在老年性癡呆病理過程中至關重要,或者說炎癥就是癡呆的根源。最近一批新證據證明他是正確的,這讓他興奮和緊張。當時他的團隊敲除了一個炎癥關鍵基因,這些本來會發展成阿爾茨海默氏癥的動物完全健康地活著,說明這個炎癥基因或炎癥是癡呆發生的根本條件。對這些動物進行記憶能力測試,沒有發現任何記憶功能減退的現象,腦組織也沒有癡呆動物典型斑塊形成。黑內卡知道,同事們會覺得這些結果太好了,簡直好到無法讓人相信。他自己也無法立刻接受這個結果。本來他計劃將Nlpr3基因去除,能預防動物發生嚴重的癡呆,沒有想到會效果如此明顯,這已經接近完全避免的程度。本來希望是緩解一部分癥狀,結果發現根本沒有患病,這樣的結果顯然讓人聯想到,炎癥是癡呆發生的前提條件,而不是過程或伴隨現象。黑內卡甚至考慮是不是實驗本身出現了問題,但他反復分析研究過程和結果,最終承認這是確定無疑的。

在接下來的2年,黑內卡和同事們經過反復驗證,最終確認這些研究結果,2013年在《自然》報道了研究結果。此后更多研 水素水究支持癡呆腦和免疫炎癥之間的聯系,在細胞和信號傳導層面也有了更詳細深入的認識。但是,炎癥和癡呆的關聯似乎隨著病情的發展動態變化。

炎癥和癡呆關系的想法很快引起制藥公司的重視,這顯然是一個無人涉足的巨大市場,估計目前全球有5000萬癡呆患者,WHO估計2030年會增加到8200萬。已經有570萬美元投入8個針對癡呆的藥品前期研發項目中,其中有4個就是以炎癥為目標的藥物分子。

但是道路并不平坦,科學家們還不完全同意這種策略,在不同疾病階段增強或抑制免疫系統實現治療疾病的目的。一些實際問題也困擾著這個領域,例如阿爾茨海默氏癥小鼠模型不能完美符合人類疾病,早期癡呆階段的患者招募非常不容易。非常恐怖的現實是幾乎所有對阿爾茨海默氏癥治療藥物都幾乎完全失敗。但弗勞恩霍夫研究所生物信息學家Martin Hofmann-Apitius預測,從抗炎癥角度治療阿爾茨海默氏癥將會迎來一波臨床試驗高峰,是該領域新的希望。

阿爾茨海默病被人類發現才剛剛一個世紀。1906年,德國神經病理學家阿爾茨海默(Alois Alzheimer)首次報告,一例具有進行性癡呆表現的51歲女性患者,1910年為紀念醫生的貢獻,把這種病被命名為阿爾茨海默病。阿爾茨海默醫生在顯微鏡下看到典型β淀粉樣蛋白斑塊,這是β淀粉樣蛋白和τ蛋白纏結在一起的結構。阿爾茨海默當時也發現,偎依在壞死的神經細胞周圍,存在許多小膠質細胞。

就是說,百年前發現這一疾病的醫生就注意到小膠質細胞的可能地位,但這一發現并沒有立刻引起后人的重視。一直到1990年代中期,才有學者將阿爾茨海默病和腦內炎癥反應聯系起來。黑內卡耶注意到一些流行病學資料,提示使用某些抗炎癥藥物如治療類風濕關節炎,能減少阿爾茨海默病的發生率,暗示這些抗炎藥物可能具有預防和治療老年癡呆的作用。有相關研究發現,患者病變腦組織小膠質細胞數量增加,患者腦脊液內炎癥因子水平升高。但是許多學者靠感覺認為,炎癥反應是腦組織受損傷的伴隨反應,但是黑內卡認為這不是簡單的被動反應,而是疾病發生的根源。

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小膠質細胞和斑塊形成的關系

小膠質細胞是炎癥和神經退行性關系的核心。小膠質細胞有兩種基本功能,正常情況下修剪照料神經元突起,維持神經元信息傳導功能。另外一個功能是免疫反應,隨時關注外來入侵和損傷現象。一旦腦組織內發生微生物入侵、自身組織斑塊形成或損傷細胞碎片產生這樣的問題,小膠質細胞會立刻被激活,激活的細胞會召集更多小膠質細胞參與清理工作。小膠質細胞內某些蛋白質形成一種炎癥小體,其中一種關鍵蛋白就是NLRP3。當炎癥反應和清除工作完成后,炎癥小體會自動消退。但是在阿爾茨海默病患者腦組織內,炎癥小體持續存在并釋放炎癥分子。

2013年,炎癥和阿爾茨海默病的關系研究受到重視。黑內卡小組在《自然》發表論文證明抑制炎癥能避免小鼠癡呆癥狀的產生和病理改變。《新英格蘭醫學雜志》發表2篇大型基因研究論文發現和阿爾茨海默病關系密切的新基因版本,兩個研究都發現2型髓系細胞觸發受體(TREM2)和晚發性癡呆存在關聯,TREM2是小膠質細胞膜上的功能分子。

神經科學家首先關注炎癥的重要性,然后吸引了免疫學家,推動了一個神經科學和免疫學交叉學科的發展。米蘭大學神經科學家Michela Matteoli說,突然打開一扇窗,過去免疫學家從沒有考慮到這些免疫功能相關基因敲除小鼠會被用于大腦功能的研究。

為什么大腦結構維持者小膠質細胞竟然會成為阿爾茨海默病作惡者?去年黑內卡小組發表的論文提出種子假說,發現激活小膠質細胞丟棄的殘余炎癥小體,竟成為β淀粉樣蛋白聚集的種子或核,導致腦組織斑塊的擴散。這是一個完美的瀑布效應,有毒β淀粉樣蛋白激活炎癥反應,炎癥反應促進更多有毒β淀粉樣蛋白產生。

黑內卡目前與波恩大學免疫學家Eicke Latz合作,尋找一種新藥物,這種藥物能阻斷小膠質細胞激活,但能保持其基本生理功能。Latz在美國波士頓2016年成立一家公司IFM,擁有能阻斷小膠質細胞激活的候選化合物,該公司已經被百時美施貴寶公司收購。Latz和黑內卡正計劃明年開展相關臨床研究。

更多神經免疫學家研究小膠質細胞基本功能,尋找控制小膠質細胞激活的新策略和藥物,治療阿爾茨海默病等神經退行性疾病。有一些科學家認為,小膠質細胞激活不一定都會產生破壞作用,某些類型的激活細胞可能會具有清除病理斑塊的正面功能。推薦文章:
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